剧版《画皮2真爱无悔》讲述的是王生后代王英、大唐公主李静、狐妖小唯之间“人妖殊途、你心换我颜”的旷世奇恋，重塑了一个充满东方瑰丽魔幻色彩、至情至性的真爱史诗。

年少气盛的公主李静自小向往无拘无束的平民生活，以男装出行，与表兄小侯爷肖阳等一众贵族子弟围猎取乐。适逢小唯化身银狐躲避追捕，李静的马匹受惊落马，危机时，侠肝义胆的年轻人王英出手相救。双方却因误会起了争执。银狐再次出现，肖阳三人率先追赶，与众人失散。

        王英三人误入狐族执法幻化的虚境，迷失路径，在林中遭遇怪兽，险象环生。李静危急之刻，王英脖颈后的爪形疤痕被激发灵力，击退怪兽。原来这道疤痕乃小唯所留，当年她痛愤之下抓伤王生，一点执念，成为王生后人世代不灭的印记。因缘际会，小唯与王英竟在虚境内气息相通，无意中保护了他。王英奋不顾身救李静出险，三人共度生死难关，惺惺相惜。在不知李静为女子的状况下，王英与李静肖阳结拜为“兄弟”。李静也逐渐对王英心存爱慕。

        李静约王英、肖阳游玩，炫耀父皇赐予的金刀。因争强好胜心起，逼王英使用金刀与己比武，不慎误伤额头。李静本想隐瞒此事，但其贴身侍卫阿漠已将此事禀明皇帝，皇帝大怒，命大理寺严查。丁大人狐假虎威，带人闯入肖阳府邸，将王英抓走问罪，关入大牢。

        李静百般为王英求情，不惜已死相逼。皇帝终于心软，念王英曾救过李静性命，允诺让他戴罪立功，前往南疆边镇从军，为国效力。万古族二王子郑吉英武不凡，惹来王后与大王子的猜忌而导致杀身之祸，静公主意外救起了郑吉，多日相处让郑吉对静公主暗生情愫。

        狐妖小唯因违背违背妖典律法，用自己千年的妖灵救了王生的性命，被关在极北之地的寒冰地狱囚禁。小唯生母乃青夫人，私生小唯，被迫将女儿藏于自己的炼丹房，导致小唯碰倒丹炉，灼伤皮毛，她亲手杀人取人皮给女儿，又不得不被迫离弃了小唯，让她在无人管教疼爱的情况下长大。
　　血月月食前百天，冰寒地狱寒火之气下降，为弥补自己对女儿的亲情，青夫人招来自己曾救过的禽妖彩雀，将小唯唤醒救出。她告诉小唯，如不在百日后的血月月食前求得同源异心，便会魂飞魄散。只要吞吃此人的心脏，小唯就能重新化身成人，躲过血月月食大劫，再图修炼长生。她千年妖灵已散，只得暂时吸食阳血（男性血气），维持身体，以压制体内积蓄数百年的冰湖寒气，但一遇水汽，仍然会刺激她体内冰气上涌，变成白发冰容。

        因为忘不了百年前那为爱颠倒疯狂的滋味，小唯执意要去当年的镇子上寻找王生的后代。依靠当年给王生留下的疤痕，小唯得知王英就是王生的后代，认出王英是王生后人，小唯假装受伤，以便能继续留在王英身边。王英的悉心照顾更让小唯不舍离开，正在两人情意渐深之时，遇到了不远千里来寻王英的静公主，小唯察觉李静心系王英，顿生危机感。而李静见王英与小唯亲密，黯然伤神。李静青梅竹马的表哥肖阳见此状况，拉着王英把酒相谈，追问王英是否爱慕李静，王英坦言对李静只有兄妹之情，并无它想。

        擒妖彩雀在跟随小唯途中遇到少年除妖师庞郎，两人不打不相识，素来对人没有好感的彩雀对热心善良的傻小子印象颇佳。

       为求练功走火入魔，自毁心窍的大王子，天狼国大长老占卜下得金凰心窍四字，选择人皇后代，也就是公主，只要将她的心挖出来给大王子续上，就能使王子重新复活。狼后派大长老司徒带异族大军压境，答应和谈的条件便是求娶拥有金凰心窍的金凰公主，并派特使，以玉瓶试金凰。皇帝大怒，但也只得暂时同意，派人前往南疆召回公主。李静宁死不愿和亲，王英也希望义妹幸福，欲帮其逃婚。然而，李静意识到自己的责任与父皇的为难，终决定返京。送别之时，小唯意外发现李静竟然就是同源异心之人。

        原来静公主，不仅是小唯的同源异心之人，也是人世间唯一拥有金凰心窍之人，金凰心窍乃世间奇物，不仅能治百毒，更有助妖成仙之奇效。因此除了小唯，众多野心勃勃的千年老妖都暗中紧盯着静公主的心。这其中就包括深爱公主却妖性突发的郑吉……